TERAPI NITROGLISERIN TRANSDERMAL PADA PERSALINAN PRETERM

Persalinan preterm didefinisikan sebagai persalinan yang terjadi sebelum usia kehamilan 37 minggu komplit (kurang dari 259 hari). Persalinan sangat preterm jika terjadi pada usia kehamilan kurang dari 32, 33 atau 34 minggu. Sedangkan persalinan amat sangat preterm jika terjadi pada usia kehamilan kurang dari 28 minggu. Sekitar 80% kelahiran preterm terjadi secara spontan dengan penyebabnya antara lain: 50% persalinan preterm, 30% rupture dini membrane amnion, dan 20% akibat intervensi terhadap ibu atau janin.¹ Penelitian lain membuktikan kelahiran preterm terjadi pada 6-7 % kehamilan dan 1-2 % terjadi pada usia kehamilan 32 minggu dan 45% membutuhkan pendidikan khusus sehingga meningkatkan biaya hidup untuk kesehatan terutama pada tahun-tahun pertama.²

Beberapa faktor resiko yang terlibat antara lain : stress, kelelahan dalam bekerja, distensi uterus yang berlebihan, faktor serviks, infeksi, kelainan plasenta, faktor janin, dan sebagainya.³ Diagnosis persalinan preterm berdasarkan kriteria klinis adanya kontraksi uterus teratur yang disertai dilatasi serviks dan atau pendataran. Kriteria tersebut secara spesifik dapat disebut sebagai kontraksi uterus persisten (4 kali dalam 20 menit atau 8 kali dalam 60 menit) disertai perubahan serviks atau pendataran serviks minimal 80%, atau dilatasi serviks lebih dari 2 cm.¹ Pemeriksaan ultrasonografi untuk mengukur panjang serviks dan laboratorium untuk mengukur kadar cervicovaginal fetal fibronectin dapat membantu untuk mengkonfirmasi diagnosis. Pemendekan serviks secara bervariasi didefinisikan dengan ukuran kurang dari 2 cm, 2,5 cm atau 3 cm.⁴

Terapi yang direkomendasikan pada wanita  dengan dugaan persalinan preterm antara lain: tokolitik, antibiotik apabila hasil kultur urin positif atau tes untuk gonorrhea, Chlamydia, atau bacterial vaginosis positif, serta pemberian kortikosteroid selama antenatal untuk menurunkan mortalitas dan morbiditas neonatal. Wanita tanpa gejala dengan resiko tinggi mengalami persalinan preterm, pengobatan didasarkan kriteria klinis pengukuran panjang serviks dan kadar cervicovaginal fetal fibronectin (grade 2C).⁵

Terapi nitrit oksida (NO) atau dengan nama lain nitrogliserin pada persalinan preterm bertujuan untuk memelihara tonus otot tetap normal (relaksasi). Beberapa penelitian telah membuktikan adanya manfaat pemberian NO pada persalinan preterm dengan kesimpulan yang bervariasi. Studi secara random yang membandingkan antara pemberian nitrogliserin intravena dan magnesium sulfat, didapatkan bahwa magnesium sulfat lebih unggul daripada nitrogliserin dalam memperlambat kejadian persalinan preterm minimal 12 jam (79% dan 38%). Penelitian random kedua didapatkan data bahwa nitrogliserin transdermal lebih superior dibandingkan plasebo dalam memperpanjang kehamilan selama 48 jam tetapi perbedaan ini ternyata tidak signifikan. Studi random ketiga membuktikan bahwa tokolitik gliseril trinitrat transdermal memiliki efektifitas yang sama dengan ritodrin dalam menunda persalinan 48 jam. Randomized Nitric Oxide Tocolysis Trial (RNOTT) membandingkan terapi antara gliseril trinitrat dan beta-2 simpatomimetik (salbutamol atau ritodrin) pada wanita dengan persalinan preterm disertai hasil fetal fibronectin positif atau ruptur prematur membran amnion. Ternyata gliseril trinitrat tidak seefektif beta-2 simpatomimetik dalam menghambat kontraksi.⁶ Jadi, tidak cukup bukti untuk merekomendasikan NO untuk menghambat persalinan preterm. Untuk itulah perlu penelitian secara berkesinambungan untuk mengevaluasi efikasi nitrogliserin transdermal dalam menurunkan morbiditas neonatal pada wanita yang mengalami persalinan preterm.

Nitrogliserin transdermal yang merupakan salah satu tokolitik yang dilaporkan aman untuk ibu dan janin. Cochrane, dkk menyimpulkan dari lima penelitian secara random, bahwa nitrogliserin tidak memperlambat kelahiran dan tidak memperbaiki hasil pada neonatal dibandingkan dengan placebo, tanpa terapi ataupun tokolitik lain. Walaupun memiliki efek samping yang aman, tapi lebih sering menyebabkan sakit kepala pada ibu akibat penurunan tekanan darah sementara. Meskipun demikian, hal tersebut tidak membahayakan perfusi plasenta. Jadi, bukti yang dapat merekomendasikan terapi nitrogliserin pada persalinan preterm masih belum kuat. Demikian pula The Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) tidak merekomendasikan penggunaan tokolitik dalam persalinan preterm. Sehingga, hal tersebut masih menjadi dilema karena bukti-bukti tersebut masih lemah.⁷

NITROGLISERIN TRANSDERMAL PADA PERSALINAN PRETERM

Penggunaan nitrogliserin selama kehamilan dibuktikan aman untuk janin. Akan tetapi pemakaian pada trimester pertama tidak direkomendasikan.⁸  Berbagai penelitian juga telah menganalisa dan membandingkan efektifitas nitrogliserin dengan tokolitik lain seperti magnesium sulfat, indometasin, nifedipin dan antagonis oksitosin, salbutamol ataupun ritodrin.⁹ Nitrogliserin transdermal dibuktikan dapat menurunkan morbiditas neonatal dengan memperpanjang masa kehamilan pada wanita yang mengalami persalinan preterm.

Penggunaan nitrogliserin dapat secara intravena ataupun transdermal. Bolus dalam dosis kecil (60-90 ug, terbagi 1-2 dosis) pernah diujikan pada 24 wanita dalam persalinan untuk kasus severe fetal distress, berkaitan dengan hiperaktifitas uterus, yang tidak respon dengan terapi standar. Uji tersebut membuktikan adanya perbaikan prognosis. Nitrogliserin juga digunakan sebagai relaksan uterus pada wanita postpartum dengan retensi plasenta. Ternyata, dengan dosis yang bervariasi (50, 100, dan 500 ug), tidak terdapat perubahan yang signifikan pada tekanan darah, dan frekuensi nadi. Demikian pula tidak ditemukan efek samping seperti sakit kepala, palpitasi, prolonged uterine relaxation.⁸

Studi pertama yang meneliti pemakaian nitrogliserin transdermal sebagai tokolitik adalah 13 wanita dalam persalinan preterm (usia kehamilan 23-33 minggu). Dosis 10 mg nitrogliserin transdermal diberikan dalam 24 jam. Dosis ulangan dapat diberikan jika kontraksi uterus tidak membaik. Ternyata, rata-rata pemanjangan usia kehamilan pada 12 wanita tersebut adalah 59 hari. Bayi yang dilahirkan dalam kondisi yang baik juga.^8,10

Uji klinis acak terkontrol atau randomized controlled trial (RCT) selanjutnya dilakukan pada 10 wanita dengan persalinan preterm. Akan tetapi dosis ulangan diberikan dalam 16 jam sampai tercapai usia kehamilan 34 minggu / terjadi persalinan yang tak terelakkan / terjadi kontraindikasi untuk melanjutkan tokolitik. Pemanjangan masa kehamilan rata-rata adalah 46 hari.¹¹ Studi RCT lain juga membuktikan efikasi nitrogliserin transdermal. Pemanjangan usia kehamilan rata-rata 48 jam.¹² Demikian pula berbagai studi yang membandingkan nitrogliserin dengan beberapa tokolitik lain. Sebagai contoh, resiko persalinan prematur menurun dari 49% dengan ritodrin atau plasebo menjadi 36% dengan nitrogliserin trandermal. Disimpulkan pula bahwa efek samping mayor terhadap ibu dan janin tidak terjadi dengan pemakaian nitrogliserin transdermal.¹³ Studi multisenter internasional membuktikan peningkatan gejala kardiovaskular pada ibu (takikardi, palpitasi, takipnea, sakit kepala, mual dan muntah) pada pemberian ritodrin intravena dibandingkan nitrogliserin transdermal.¹⁴ Penelitian lain membuktikan bahwa nitrogliserin transdermal memiliki efikasi yang sama dengan salbutamol intravena dengan toleransi lebih baik daripada salbutamol.¹⁵ Peneltian lain juga membandingkan nitrogleserin transdermal dengan tokolitik lain seperti magnesium sulfat, fenoterol+magnesium sulfat, dan salbutamol+magnesium sulfat. Meskipun dosis, cara pemberian dan kualitas penelitian bervariasi, akan tetapi dapat disimpulkan bahwa nitrogiserin aman dalam dosis tokolitik untuk ibu dan bayi serta memperbaiki keluaran pada neonatal.

Penelitian terbaru (Januari 2007) dilakukan secara randomized double-blind placebo-controlled trial terhadap 158 wanita yang memenuhi criteria (n=77 nitrogliserin transdermal, n=81 plasebo). Tidak ada perbedaan karakteristik dasar pada sample yang dipilih (table 1). Sampel tersebut diukur keluaran primer dan sekunder (table 2). Yang dimaksud keluaran primer adalah kombinasi morbiditas dan mortalitas neonatal. Morbiditas neonatal antara lain: penyakit paru kronik, hemoragik intraventrikular, lekomalasia periventrikular, dan enterokolitis nekrotikan. Keluaran sekunder antara lain: kelahiran dalam 48 jam, kelahiran sebelum usia kehamilan 28, 34, dan 37 minggu.

  Terapi nitrogliserin transdermal secara statistik menghasilkan perbedaan yang signifikan pada keluaran primer (RR 0,29 [9,5% CI 0,08 1.00] [P=0,048]; perbedaan resiko -0,10 [95% CI -0,19, -0,01 [p=0,03]) dibandingkan dengan placebo. Sedangkan untuk jumlah usia kehamilan, terdapat penurunan yang signifikan pada resiko kelahiran sebelum usia kehamilan 28 minggu (RR 0,5 ; 95% CI 0,23, 1,09). Perpanjangan usia kehamilan selama 7,2 hari ternyata tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dengan nitrogliserin transdermal dibandingkan placebo pada randomisasi usia kehamilan <28 minggu. Pada table 3 diperlihatkan adanya perbedaan yang segnifikan (p=0,008) efek samping lain penggunaan nitrogliserin transdermal (RR 1,41, 95% CI 1,06, 1,86). Efek sakit kepala tidak menyebabkan penghentian pemakaian nitrogliserin transdermal.

MEKANISME NITROGLISERIN

Nitrit oksida (NO) diproduksi oleh berbagai sel dan penting dalam memelihara tonus otot polos. Nitrit oksida disintesis saat terjadi proses oksidasi L-arginine (asam amino esensial) menjadi L-citrulline yang dikatalisasi enzim nitric oxide synthase (NOS) untuk kemudian berdifusi. Interaksi antara NO dan soluble guanylyl cyclase (sGC) mewakili mekanisme transduksi yang akan menyatukan berbagai stimuli ekstraseluler formasi NO untuk mensintesis cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) pada target sel. Peningkatan cGMP otot polos akan mengaktivasi myosin light chain kinase, sehingga terjadi relaksasi otot polos.¹⁶ Hal tersebut dapat membuat otot polos uterus menjadi relaksasi sehingga persalinan preterm dapat dicegah.

Nitrogliserin dapat menyebabkan dilatasi otot polos pembuluh darah arteri sehingga terjadi hipotensi maternal. Hal tersebut dapat membahayakan sirkulasi utero-plasenta. Akan tetapi efek samping terhadap neonatal belum dilaporkan.

DISKUSI

Alasan utama penggunaan tokolitik pada persalinan preterm adalah untuk memperbaiki mortalitas dan morbiditas neonatal. Jumlah kebutuhan untuk diterapi untuk menghindari 1 keluaran primer adalah 10 (95% CI 5,100). Efek nitrogliserin transdermal dalam menurunkan resiko persalinan preterm secara statistik bermakna pada usia kehamilan <28 minggu. (RR 0,5, 95% CI 0,23, 1,09) akan tetapi tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada perpanjangan usia kehamilan 7,2 hari-nya melainkan terdapat perbedaan yang bermakna terhadap perpanjangan usia kehamilan 23,4 hari (p=0,007). Perbaikan hasil ternyata tidak tergantung pada dosis kortikosteroid dan tidak berbeda bermakna pada persalinan dalam 48 jam. Jadi disarankan untuk perpanjangan usia kehamilan. Hal tersebut juga menggambarkan adanya efek langsung non tokolitik nitrogliserin transdermal terhadap aliran darah utero-plasenta dengan cara menurunkan kadar corticotrophin releasing hormone.

Meskipun didapatkan data beberapa efek samping nitrogliserin transdermal,  akan tetapi yang paling utama adalah sakit kepala. Hal tersebut ternyata tidak menjadi masalah dengan penggunaan asetaminofen.

Dalam studi terbaru tersebut tidak mengkaji pemakaian nitrogliserin transdermal secara intravena. Hipotensi pada ibu pernah dilaporkan, akan tetapi tidak terjadi pada penggunaan secara transdermal.

KESIMPULAN

Beberapa pusat pelayanan kesehatan tersier di Kanadia dan pusat kesehatan tersier lainnya telah menggunakan nitrogliserin transdermal sebagai terapi standar tokolitik. Penelitian lebih lanjut difokuskan pada persalinan preterm sebelum usia kehamilan 28 minggu dengan menggunakan indikator persalinan preterm yang sebenarnya misalnya fibronektin fetus.

Dengan penggunaan nitrogliserin transdermal sebagai tokolitik, menghasilkan penghematan biaya sosial dan kesehatan, serta memberi keuntungan kesehatan jangka panjang.

KEPUSTAKAAN

1. Lockwood JC, Funai FE. Overview of preterm labor and delivery. UpToDate 2006.
2. Smith GN, Walker MC, Ohlsson A, O’Brien K, Windrim R. Randomized double-blind placebo-controlled trial of transdermal nitroglycerin for preterm labor. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2007; 37.e1-e8.
3. Robinson JN, Norwitz ER. Risk factors for preterm labor and delivery. UpToDate 2006.
4. Lockwood JC, Funai FE. Test for prediction of preterm labor and delivery. UpToDate 2006.
5. Simhan H, Caritis S. Management of pregnant women after inhibition of preterm labor. UpToDate 2006.
6. Simhan H, Caritis S. Inhibition of preterm labor. UpToDate 2006.
7. Arulkumaran S, Chandraharan E. Recent advances in management of preterm labor. The Journal of Obstetrics and Gynecology of India 2005; Vol. 55, No. 2: 118-124.
8. Nitroglycerin: Drug safety during pregnancy and breastfeeding. Available from: DRUGSAFETYSITE.COM.
9. Chuan CT. Management of Preterm Labour. MOH Clinical Practice Guidelines 3/2001. Available from: URL: http://www.moh.gov.sg/cmaweb/attachments/publication/Preterm.
10. Lees C, Campbell S, Martin J, Moncada S, Brown R, Jauniaux E, et al. Glyceryl trinitrate in management of preterm labour. Autor’s replay. Lancet 1994; 344: 553-554.
11. Rowlands S, Trudinger B, Visva-Lingam S. Treatment of preterm cervical dilatation with glyceril trinitrate, a nitric oxide donor. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1996; 36: 377-381.
12. Smith GN, Walker MC, McGrath MJ. Randomized, double-blind, placebo controlled trial assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 736-739.
13. Higby K, Xenakis EMJ, Pauerstein CJ. Do tocolytic agents stop preterm labor? A critical and comprehensive review of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1247-1259.
14. Lees CC, Lojacono A, Thompson C, Danti L, Black RS, Tanzi P, et al. Glyceryl trinitrate and ritodrin in tocolysis: An International Multicenter Randomized Study. Obstet Gynaecol 1999; 94: 403-408.
15. Bisits A, Madsen G, McLean M, O’Callaghan S, Smith R, Giles W. CRH – A biochemical predictor of preterm delivery in a pilot randomized trial of the treatment of preterm labour. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 862-866.
16. Simhan H, Caritis S. Inhibition of preterm labour. UpToDate 2006.