Deteksi Klinis Kanker Ovarium

           Kanker ovarium sulit didiagnosis pada stadium awal sekalipun di negara maju seperti Amaika Serikat. Sering ditemukan sudah stadium lanjut dan sudah menyebar ke organ sekitarnya sehingga terapi yang diberikan tidak memberikan hasil maksimal dan mortalitas penderita cukup tinggi, oleh sebab itu tidak berlebihan bila sebagian ahli menyebut sebagai ”silent killer”. ^1,2

Kanker ovarium merupakan penyebab kematian utama keganasan ginekologis di Amerika Serikat. Lebih dari 25.000 kasus baru ditemukan setiap tahun dan lebih 15.000 meninggal oleh penyakit tersebut. Dalam dekade terakhir kasus kanker ovarium meningkat 30 % dan kematiannya meningkat 18 %¹

Insiden kanker ovarium epitel  15-54  per 100.000, tertinggi di daerah industri.  Tumor ganas ovarium dapat terjadi pada semua umur. Insiden berkorelasi dengan umur. Tipe histologi utama berbeda-beda pada kelompok umur yang berlainan.  Jumlah terbesar pasien dengan kanker ovarium jenis epitel terdapat pada kelompok usia 40-79 tahun dengan umur tertinggi 60 tahun.  Wanita kurang dari 20 tahun, kebanyakan jenis tumor sel germinal.^1,2

Kanker ovarium berdasarka tipe selnya  umumnya dikelompokan menjadi tiga jenis:

Ø  Tumor Epitelial: terjadi kurang lebih 90% dari semua keganasan ovarium. Jenis ini berasal lapisan paling luar yang membungkus ovarium

Ø  Germinal sel tumor: terjadi sekitar 3% dari semua kanker ovarium. Jenis ini berkembang dari sel telur yang dihasilkan oleh ovarium. Sering terjadi pada penderita  wanita muda  usia belasan tahun. Walaupun pertumbuhan tumor ini cepat namun sangat sensitive terhadap pengobatan. Sembilan puluh persen penderita kanker dari jenis ini dapat diterapi dan sering fertilitas dapat dipertahankan.

Ø  Stroma sel tumor:  terjadi sekitar 7 % dari semua kanker ovarium berasal dari jaringan ikat yang ada di ovarium dan menghasilkan hormon wanita estrogen dan progesterone. Kanker jenis ini biasanya tidak menyebar. Prognosis jenis ini cukup baik. Tetapi jika sudah terjadi penyebaran maka terapinya akan menjadi  sulit.

A.1. Faktor risiko

Faktor risiko yang diketahui pada kanker ovarium epitel berkaitan dengan reproduktif dan genetik. Kanker ovarium terjadi kurang lebih 4% dari semua keganasan pada wanita dan merupakan kasus terbanyak kelima keganasan pada wanita.  Faktor yang dihubungkan sebagai penyebab  terjadinya kanker ovarium.³

Ø  Riwayat keluarga:  wanita dengan anggota keluarga yang menderita kanker ovarium akan meningkatkan terjadinya kanker ovarium pada dirinya.  Riwayat keluarga menderita kanker kolon dan kanker payudara juga akan  meningkatkan terjadinya kanker ovarium. Hal ini berhubungan dengan pewarisan dan mutasi gen.

Ø  Umur: Wanita yang mempunyai risiko akan meningkat terjadinya kanker ovarium seiring dengan meningkatnya umur terutama umur diatas 40 tahun. Kanker ovarium tertinggi terjadi pada usia 60 tahun walaupun dapat terjadi pada usia muda.

Ø  Riwayat reproduksi: Wanita yang tidak pernah mempunyai anak meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium. Risiko terjadinya kanker ovarium berhubungan langsung dengan jumlah berapa kali terjadi ovulasi yang termasuk didalamnya berapa kali terjadi menstruasi. Beberapa penelitian mendapatkan kesimpulan seperti hal tersebut sebab terjadinya kerusakan sel epitel yang selalu terjadi saat sel telur terlepas keluar pada saat ovulasi sehingga dalam jangka panjang kemungkinan terjadi kesalahan reproduksi sel sebagai pendahulu terjadinya proses keganasan Risiko berkurang bila terjadi pengurangan jumlah ovulasi  seperti yang terjadi dalam kehamilan.

Ø  Riwayat pribadi: Jika seoarang wanita menderita kanker payudara atau kanker kolon juga meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium.

Ø  Hormone replacement therapy (HRT): Wanita yang menggunakan HRT setelah menopause meningkatkan sedikit risiko terjadinya kanker ovarium.

Ø  Obat pemacu ovulasi: obat jenis ini juga meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium. Gonadotropin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar pituitary yang menstimulasi ovarium untuk folikulogenesis dan mensekresi estrogen dan melepaskan sel telur. Beberapa penelitian menyebutkan peningkatan kadar gonadotropin dihubungkan dengan risiko terjadinya kanker ovarium tetapi masih kontroversi pendapat tersebut karena alasan yang diajukan kondisi infertilnya yang manjadi faktor risiko

Ø  Talcum powder: Beberapa penelitian menyimpulkan penggunaan powder di daerah genital selama  beberapa tahun meningkatkan terjadinya kanker ovarium.

Risiko lebih rendah terjadi pada kehamilan pertama usia dini, menopause dini, multiparitas, persalinan ganda dan  riwayat laktasi. Pemakaian kontrasepsi oral menurunkan terjadinya kanker ovarium antara 30-60 %.^1,2 Hal ini juga tergantung dari berapa lama kontrasepsi oral digunakan. Apabila penggunaan kontrasepsi oral lebih dari lima tahun maka dapat menurunkan terjadinya kanker ovarium lebih dari 50%.

Kanker ovarium epitel adalah suatu penyakit klonal. Perubahan genetik pada permukaan epitel ovarium menjadikan transformasi malignancy. Pada saat ovulasi terjadi ruptur dan  proses penyembuhan berulang pada ovarium yang  menyebabkan aberasi genetik.  Faktor herediter berpengaruh pada sekitar 5% kanker ovarium.  Sejauh ini, sindrom yang sudah diketahui adalah breast-ovarian cancer syndrome, berkaitan dengan mutasi diturunkan pada gen BRCA1 dan BRCA2, dan  sudah dipercaya memicu terjadinya kanker ovarium dan kanker payudara sebesar 30%-50%  dalam riwayat keluarga. Beberapa penelitian menyebutkan 25%-40% wanita yang membawa gen abnormal BRCA1 akan berkembang menjadi kanker ovarium. Sedangkan wanita dengan mutasi gen BRCA2 kejadian kanker ovarium lebih rendah yaitu sekitar 9%-15%. Faktor genetic lainya adalah gen Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) yang menyokong sekitar 9% terjadinya kanker ovarium.^1,2   Faktor lain yang diduga ikut berperan terjadinya kanker ovarium adalah:

Ø  Sporadic genetic factors: banyak kanker ovarium yang terjadi tidak mempunyai riwayat keluarga namun terjadi akibat dari lingkungan atau factor lain yang berakibat kelainan material genetik dalam waktu yang lama.

Ø  Faktor etnik: kanker ovarium banyak terjadi di Amerika Utara dan Eropa utara dengan kondisi sosial ekonami menengah keatas di negara industri. Jepang insidensinya rendah tetapi dengan kecenderungan meningkat.

Ø   Hal lain yang turut dicurigai sebagai penyebab adalah: endometriosis, intake tinggi  lemak, dan intoleransi laktosa.

Hal ini penting untuk  diingat bahwa wanita yang mempunyai risiko terjadinya kanker ovarium untuk menghindari faktor risiko yang dapat dihindari walaupun banyak wanita penderita kanker ovarium yang tidak ditemukan faktor risikonya. Sebagai tambahan wanita yang mempunyai satu atau lebih faktor risiko tidak selalu berkembang jadi  kanker ovarium tetapi tetap risikonya meningkat.

Kemampuan diagnosis dini masih menjadi masalah yang belum terpecahkan.  Keberhasilan terapi sangat tergantung pada stadium saat diagnosis ditegakan. Klinisi harus berhati-hati terhadap neoplasma yang berbeda yang terjadi pada kelompok umur yang berbeda untuk mencurigai keganasan.  Tumor borderline terutama biasanya pada usia perimenopause.  Tumor sel  germinal sering terjadi pada pasien usia muda, penanda tumor seperti b HCG dan AFP digunakan untuk menyingkirkan tumor sel germinal. Kanker ovarium epitel stadium dini biasanya tidak menimbulkan gejala  sehingga menjadikan klinisi kesulitan mendiagnosissecara dini.  Sekitar lebih dari 60% kanker ovarium epitel pada stadium 3 atau 4 saat ditegakkan diagnosis pertama kali.^2,5

B. DIAGNOSIS

B.1. Gejala

           

Kanker ovarium tumbuh baberapa lama sebelum massa kanker tumbuh cukup besar sehingga menyebabkan gejala yang bermakna. Gejala awal yang muncul yang paling sering adalah nyeri perut. Keluhan tersebut sering tersamarkan dengan tumor jinak, gangguan menstruasi, gangguan saluran cerna dan lainya sehingga sering diabaikan baik oleh pasien maupun dokter. Keluhan yang timbul setelah massa tumor meluas ke rongga abdomen adalah.

Ø  Keluhan yang berhubungan dengan timbulnya cairandalam rongga perut (ascites) atau massa yang meluas ke rongga abdomen. Keluhan berupa rasa tidak enak sampai nyeri, adanya distensi dari rongga abdomen dan perut yang membesar.

Ø  Jika massa menyebar sampai diafragma cairan akan terkumpul di bawah paru sehingga menimbulkan efusi dan keluhan yang dirasakan sesak nafas dan nafas pendek.

Ø  Tekanan pada lambung oleh massa tumor menyebabkan rasa penuh sehingga menyebabkan rasa cepat kenyang saat makan.

Ø  Beberapa wanita mengeluh seperti merasakan kehamilan karena perut yang membesar.

Ø  Ketika massa tumor menekan organ sekitarnya akan timbul keluhan mual, muntah diare konstipasi dan sering kencing.

Ø  Keluhan yang muncul lainya adalah sering demam dan penurunan berat badan.

B.2  Deteksi kanker ovarium

Deteksi yang dianjurkan adalah pemeriksaan ginekologis, ultrasonografi transvaginal dan pemeriksaan CA-125. tetapi tidak ada satu pun program skrining yang efektif untuk menegakkan kanker ovarium pada wanita tanpa faktor risiko.  Tidak ada bukti mendukung skrining efektif dan menurunkan mortalitas, juga tidak direkomendasikan skrining pada wanita tanpa  risiko, baik dengan pemeriksaan CA-125, pemeriksaan ultrasonografi vaginal, maupun pemeriksaan palpasi dan pelvik.^3,4 Pada wanita high risk groups skrining dianjurkan setiap 6 bulan sampai 1 tahun tergantung alasan klinisi. Deteksi kanker ovarium didasarkan pada  pemeriksaan ginekologis, pemeriksaan ultrasonografi transvaginal, dan pemeriksaan penanda tumor.^1,2

Pemeriksaan ginekologis 

Dari anamnesis didapatkan :

-           Tanda  penting adalah terdapat massa tumor di pelvis

-           Penurunan berat badan

-          Rasa tidak nyaman atau nyeri di abdomen oleh karena tekanan

-          Dispepsi dan gangguan gastrointestinal lain. 

-          Menstruasi tidak teratur

-          Bila tumor telah menekan kandung kemih atau rektum, muncul keluhan sering berkemih dan konstipasi. 

-          Keluhan pernapasan akibat peningkatan tekanan intra abdomen karena asites atau massa tumor, atau  akibat efusi pleura karena proses metastase.^1,2,5

Pemeriksaan fisik: merupakan pemeriksaan yang penting untuk skrining tetapi pemeriksaan ini punya keterbatasan karena massa pelvis dengan diameter 4-6 cm terdeteksi hanya 67 %. Bila terdapat bagian padat, ireguler, dan terfiksir ke dinding panggul, perlu dicurigai keganasan.  Saat diagnosis ditegakkan 95% kanker ovarium berdiameter lebih dari 5 cm.  Bila tumor sebesar ini ditemukan di pelvis, evaluasi lanjut perlu segera dilakukan untuk menyingkirkan keganasan, khususnya pada wanita usia di atas 40 tahun.^1,2,5

Ultrasonografi:  meskipun ultrasonografi transabdominal merupakan pemeriksaan yang tidak invasif namun ultrasonografi transvaginal mempunyai kelebihan sehingga meningkatkan ketajaman gambaran ovarium. Pemeriksaan USG dapat digunakan menilai indeks morfologi tumor ovarium dan Doppler.

Ø  Indeks morfologi tumor ovarium (kemungkinan ganas bila indeks >5)

Ø  Pemakaian ultrasonografi Doppler dapat membedakan tumor ovarium jinak dengan ganas, berdasarkan indeks pulsatil  dan indeks resistensi.  Keganasan dicurigai bila indeks pulsatil kurang dari 0,1 dan indeks resistensi kurang dari 0,4.^6,7,8

	0	1	2	3	4
Volume (cm3)	<10	10-50	50-200	200-500	>500
Tebal dinding (mm)	Tipis < 3 mm	Tipis  > 3 mm	Papiler < 3mm	Papiler > 3 mm	Dominan padat
Septum	Tak ada	Tebal <3 mm	Tebal  3 mm – 1 cm	Padat  > 1 cm	Dominan padat

Gambar 1.  Indeks morfologi tumor ovarium.

Pemeriksaan CA-125 untuk tumor ovarium jenis epitel dengan nilai batas 35 mIU/ml. CA-125 meningkat hanya sekitar 50%-60% kasus pada stadium I. Pada kasus yang lain tumor marker ini juga meningkat seperti pada kasus nonginekologis, tumor jinak, kehamilan, endometriosis, kanker kolon dan kanker pankreas. Tumor marker ini meningkat setelah kanker dalam stadium lanjut sehingga untuk deteksi awal kasus kanker ovarium mempunyai keterbatasan. Dan pemeriksaan CA-125 lebih bermanfaat untuk mengevaluasi terapi yang diberikan atau memperkirakan terjadinya rekurensi. Berikut ini adalah penanganan wanita dengan massa pelvis.¹

Gambar 2. Alur penanganan wanita dengan massa pelvis¹

The Risk of malignancy scoring system: Dengan kombinasi  pemeriksaan USG, serum CA-125 dan status menstruasi dapat diperkirakan kemungkinan keganasan yang terjadi dengan menggunakan  Risk of Malignancy Index (RMI) yang mempunyai tingkat sensitivitas 78 % - 87 % dan spesifisitas antara 89%- 97 %.^1,2

No	Feature	RMI Score
1	Ultrasound feature: -          Multilocular cyst -          Solid areas -          Bilateral lesion -          Ascites -          Intra abdominal metastase	0 = None 1 = One abnormality 4 = two or more abnormalities
2	-          Premenopausal -          Postmenopausal	1 4
3	-          CA-125	U/ml
RMI = Ultrasound score x  Menopausal score x CA-125

Gambar 3. Risk Malignancy Index.

Nilai batas dari RMI adalah 200. Apabila didapatkan skor RMI lebih dari 200 maka kemungkinan massa pelvis tersebut ganas dan harus dirujuk ke senter dengan pengAlaman pengangkatan kanker ovarium.

Tumor marker baru.

Mesothelin: adalah suatu glycosyl phosphatidylinositol dengan berat molekul 40 k-Da yang terikat glikoprotein. Mesothelin dihasilkan oleh sel epithel normal dan meningkat pada kanker. Sel normal yang menghasilkan mesothelin adalah sel epithel trakea, tonsil tuba dan ginjal. Mesothelin akan meningkat pada kanker pankreas, kanker gaster dan kanker ovarium. Kadarnya dapat diukur dengan ELISA. Pada kanker ovarium terjadi peningkatan 80% kasus.

 

Proteomics: Pada saat ini ditemukan test  hasil dari riset National Cancer Institute (NCI) dan Food and Drug Administration (FDA)  yang terbaik untuk  dapat mendeteksi terjadinya kanker ovarium secara dini. Tumor marker tersebut adalah ”Proteomics” yang merupakan bentuk protein spesifik yang dihasilkan oleh sel kanker yang dilepas ke sirkulasi darah dan dapat di deteksi dengan pemeriksaan laboratorium. Proteomics diproduksi sel kanker sejak awal sehingga saat massa masih kecil protein ini sudah dapat dideteksi sehingga disebutkan dengan pemeriksaan ini dapat disamakan dengan melihat cuaca melalui jendela. Proteomics offers real time, early detection.⁵  Hal ini sangat menguntungkan karena dapat dideteksi tanpa melakukan biopsi. Penelitian sudah dikerjakan yang dapat mendeteksi adanya kanker ovarium 100% dengan kesalahan 3 dari 66 pasien bebas kanker dan banyak penelitian membandingkan tes proteomics dengan CA-125 dengan kesimpulan yang memuaskan. ^,4,5,6,7

Pemeriksaan Radiologis

Foto thoraks dilakukan untuk skrining metastasis pulmonal dan pleural, CT scan abdomen dan pelvis untuk menggambarkan perluasan intra abdomen atau adanya penyakit primer lain.  Bagaimanapun, pemeriksaan radiologik tersebut tidak bisa menggantikan surgical staging dengan laparotomi.  Pemeriksaan colon in loop diindikasikan jika gejala-gejala mengarah adanya infiltrasi maupun kanker kolon. Pemeriksaan mammogram dipertimbangkan karena pasien pada kelompok usia prevalensi kanker payudara.⁴

C. KESIMPULAN  

Insidensi kanker ovarium semakin meningkat dan sampai saat ini diagnosis dini masih menjadi masalah sekalipun di negara maju. Sebagian besar kanker ovarium ditemukan dalam stadium lanjut yang mengakibatkan tingginya mortalitas penderita kanker ovarium ini.

            Deteksi dini dianjurkan pada kelompok wanita  risiko tinggi. Namun belum ada alat deteksi yang memuaskan untuk mendeteksi kanker ovarium secara dini. Pemeriksaan  yang sampai saat ini dianjurkan adalah pemeriksaan ginekologis, unltrasonografi transvaginal dan pemeriksaan CA-125.

            Penemuan proteomics sebagai tumor marker baru untuk kanker ovarium memberi harapan baru untuk mendeteksi kanker ovarium secara dini.